Ингибиторы ренина: механизм действия препаратов расилез (алискирен)

Ингибиторы ренина: механизм действия препаратов Расилез (Алискирен)

Синонимы

Расилез (Rasilez).

Состав и форма выпуска

Алискирена гемифумарат (алискерин). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [165,75 мг (150 мг); 331,5 мг (300 мг).

Фармакологическое действие

Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи.

Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — AT I, который с помощью АПФ и частично без его участия преобразуется в активный октапептид AT II.

AT II является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что в конечном итоге приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации AT II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней. AT II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови.

При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов AT II также повышается активность ренина плазмы крови, которая напрямую связана с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных АГ.

При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с АГ в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и AT II.

У пациентов с АГ при применении алискирена в дозе 150 и 300 мг 1 р/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме алискирена 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 нед приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения алискиреном отмечается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких нед, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 нед с момента отмены алискирена уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию. При применении алискирена в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1% и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия алискиреном с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов AT II, блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию алискирена с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с мототерапией рамиприлом (1,8% и 4,7% соответственно).

При применении алискирена в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4% соответственно).

Монотерапия алискиреном при СД позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД.

У больных с СД применение алискирена в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом по отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

Фармакокинетика

Абсолютная биодоступность — 2,6%. Одновременный прием пищи снижает Сmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата.

Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Css алискирена в плазме крови достигается между 5-м и 7-м днем при ежедневном приеме 1 р/сут и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме.

После в/в введения средний Vd составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%) независимо от концентрации. Средний Т1/2 алискирена составляет 40 ч (варьируется от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4%принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками.

Показания

Лечение артериальной гипертензии.

Применение

Алискирен можно применять независимо от приема пищи как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Рекомендуемая начальная доза алискирена составляет 150 мг 1 р/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 р/сут.

При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 р/сут.У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие

Безопасность применения алискирена оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом.

Наиболее часто при применении алискирена у пациентов наблюдалась диарея.

Дерматологические реакции: кожная сыпь.Со стороны лабораторных показателей: снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови.

АР: в отдельных случаях — ангионевротичёский отек.

Противопоказания

Тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин более 150 мкмоль/л для женщин и более 177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), нефротический синдром.

, реноваскулярная гипертензия, регулярное проведение процедуры гемодиализа, нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период лактации.

Передозировка

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом — выраженное снижение АД.

Лечение:

проведение поддерживающей терапии.

Взаимодействие с другими лекарствами

Вероятность взаимодействия алискирена с другими ЛС низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении с таким высокоактивным Рgр-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Сmax и AUC алискирена (75 мг) в 2,5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином. При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Сmax фуросемида на 28% и 49% соответственно.

Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими ЛС, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Справочник лекарств

Зачем назначают ингибиторы ренина

Действие ингибитора ренина алискирена (торговое название Расилез) направлено на снижение артериального давления крови. Он останавливает цепь превращений ангиотензина и способствует расширению артерий. Назначается пациентам с гипертензией, дает устойчивый эффект. Может быть рекомендован при сопутствующем сахарном диабете, ожирении и нефропатии.

Механизм действия ингибитора ренина

При снижении объема циркулирующей крови или недостаточном ее поступлении в почечные артерии (спазм, атеросклероз) в почках начинает вырабатываться ренин. Он запускает цепь биохимических реакций последовательного превращения – ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Именно последний пептид является сильным сосудосуживающим веществом, которое:

  • провоцирует выброс адреналина, норадреналина и дофамина надпочечниками;
  • способствует высвобождению катехоламинов из нервных окончаний;
  • увеличивает образование альдостерона (задерживает натрий и воду);
  • активизирует синтез веществ, усиливающих воспалительную реакцию и процессы замещения функционирующих клеток соединительной тканью (фиброз и склероз).

В результате всех этих действий повышается уровень артериального давления крови. У алискирена (прямого ингибитора ренина) есть очень важная особенность, которая отличает его от ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

При снижении количества ангиотензина 2 почки по механизму обратной связи увеличивают образование ренина. Расилез тормозит активность ренина, разрывая этот порочный круг, что приводит к существенному уменьшению риска острых нарушений кровообращения.

Рекомендуем прочитать о препаратах для лечения гипертонии. Вы узнаете о том, чем опасно высокое давление, классификации средств от гипертонии, а также о комбинированной терапии.

А здесь подробнее о ингибиторах АПФ.

Как помогает при гипертензии прямой ингибитор ренина

Доказано, что Расилез обеспечивает снижение систолического и диастолического уровня артериального давления на протяжении суток, в том числе и в опасное время для сосудистых катастроф – ранние утренние часы.

Через 10 — 15 дней почти у всех пациентов отмечается гипотензивная реакция, восстанавливаются нормальные значения гемодинамических показателей.

Такой эффект не изменяется на протяжении года при условии регулярного применения.

После отмены препарата давление повышается плавно на протяжении 4 — 6 недель до исходных значений без резких скачков и роста активности ренина. Спустя месяц после прекращения приема показатели все еще остаются сниженными.

Первая доза Расилеза не вызывает чрезмерного падения давления и возрастания частоты пульса в ответ на расширение артерий. Препарат используется как для монотерапии, так и в сочетании с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина, каналов кальция, мочегонными.

Показания к назначению Расилеза

Препарат рекомендуется при гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензиях. Он позволяет достичь рекомендуемого уровня артериального давления при сопутствующем сахарном диабете без риска повышения содержания глюкозы крови. Величина гипотензивного эффекта не зависит от массы тела, возраста, пола больного.

Расилез хорошо переносится при хронической сердечной недостаточности, метаболическом синдроме. При лечении пациентов с сахарным диабетом, осложненном нефропатией, отмечено уменьшение потери белка с мочой.

Режим дозирования

Назначение препарата бывает для самостоятельной терапии, его также включают в комплексное лечение для усиления гипотензивного действия других медикаментов.

Таблетки пьют один раз в день, вначале по 150 мг, затем после 2 недель применения при неудовлетворительном результате доза повышается до 300 мг в сутки. Прием пищи не влияет на усвоение Расилеза.

Желательно ежедневно использовать лекарство в одно и то же время.

Для пожилых людей и при нарушении функции печени и почек (легкой и умеренной степени) коррекция дозы не требуется.

Противопоказания

Не рекомендуется применение Расилеза при установленной непереносимости компонентов таблеток или тяжелой почечной и печеночной недостаточности. С осторожностью он назначается пациентам с такими диагнозами:

  • нефротический синдром;
  • сужение одной или двух артерий почек;
  • атеросклероз почечных сосудов;
  • декомпенсированное течение сахарного диабета;
  • сниженный объем циркулирующей крови и содержание натрия;
  • повышенная концентрация калия крови;
  • недостаточность почек, требующая регулярного гемодиализа.

Нет данных о безопасности применения при стенозе артерии единственной почки, после пересадки почек, у детей и подростков до 18 лет.

Опасны ли ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы при беременности

Установлено, что прием средств, действующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему беременными женщинами приводит к нарушению развития плода и тяжелому состоянию новорожденных.

Это повышает риск патологий, которые могут вызвать их смерть.

В связи с этим при назначении препарата в детородном возрасте пациентки должны быть проинформированы о необходимости надежной контрацепции в период терапии.

Если все же беременность наступила, то следует немедленно отменить препарат. Из-за недостаточности данных о проникновении алискирена в грудное молоко он считается противопоказанным в период лактации.

Читайте также:  Лечение сахарного диабета 2 типа народными средствами, можно ли пожилым

Побочные реакции

Одним из достоинств Расилеза является его хорошая переносимость и относительная безопасность. Чаще всего у пациентов отмечаются кожная сыпь, зуд и диарея.

Незначительно понижается содержание гемоглобина и повышается уровень калия крови. Эти состояния протекают в легкой форме и не требуют дополнительного лечения или отмены препарата.

На фоне длительной терапии не выявлено изменений показателей углеводного или липидного обмена, содержания мочевой кислоты.

Стоимость ингибитора ренина и препараты-аналоги

Расилез выпускается Новартис фарма (Швейцария) в таблетках по 150 и 300 мг. В упаковке может содержаться 14 и 28 штук. По предоставленным данным, средняя стоимость медикамента составляет:

  • таблетки 150 мг №28 – 3100 рублей;
  • таблетки 300 мг №28 – 3450 рублей, 1560 гривен.

Других препаратов, содержащих алискирен, среди зарегистрированных медикаментов в России и Украине нет. Он входит в состав комбинированных лекарственных средств с торговыми наименованиями:

  • Ко-Расилез (содержит 150 или 300 мг алискирена и 12,5 или 25 мг гидрохлортиазида);
  • Расилам (помимо 150 или 300 мг алискирена в таблетку входит 5 или 10 мг амлодипина).

Рекомендуем прочитать о препаратах при сердечной недостаточности. Вы узнаете о том, какие препараты нужны при сердечной недостаточности, как помогут мочегонные средства, а также о лекарственных препаратах от одышки.

А здесь подробнее о препаратах сартаны.

Прямые ингибиторы ренина применяются для лечения артериальной гипертензии. Представителем этой группы препаратов является Расилез. Он помогает эффективно и безопасно понизить давление крови.

Применяется при недостаточной эффективности основных гипотензивных средств как монопрепарат или входит в комбинированную терапию.

Хорошо переносится, не нарушает обменных процессов, при отмене нет синдрома рикошета.

Противопоказан при беременности и тяжелой почечной или печеночной недостаточности. Имеет высокую стоимость, полных аналогов в аптечных сетях нет.

Расилез — официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата

  • Регистрационный номер:
  • Торговое название: Расилез
  • Международное непатентованное название (МНН): алискирен
  • Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: алискирена гемифумарат 165,75 мг или 331,50 мг (что соответствует 150 мг или 300 мг алискирена);вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза).

  1. Описание: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» на другой.
  2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, без риски, с надпечаткой «Ш» на одной стороне и «NVR» на другой.
  3. Фармакотерапевтическая группа: ренина ингибитор.
  4. Код ATX: С09ХА02

Фармакологические свойства Фармакодинамика Алискирен — селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении объема циркулирующей крови и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид — ангиотензин 1 (ATI), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (ATII). ATII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления (АД).

Длительное повышение концентрации ATII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации ATII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму обратной отрицательной связи.

https://www.youtube.com/watch?v=52zAidaYiFQ

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с АГ в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с АГ при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза 300 мг/сут. отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 8590% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

  • Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.
  • При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.
  • При применении Раснлеза в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 % и 1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия Раснлезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Раснлеза с ингибитором АПФ рамиприлом но сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно).

При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия Раснлезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторами и для трети больных — антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут. хорошо переносится. Уровень мозгового натрнйуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут.

ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатннин в моче на 20% но сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношении альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.

7% и 12,5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Фармакокинетика Абсорбция После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Сmax) алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность — 2.6%.

Одновременный прием пищи снижает Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

https://www.youtube.com/watch?v=AvMDd91mtKs

Распределение После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Препарат умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%).

Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками.

После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов Больные в возрасте старше 65 лет При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениям и функции почек Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с почечной недостаточностью различной степени.

Показатели AUC и Сmaxалискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами.

Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов но шкале Чайлд-Пьюга).

Показания к применению Артериальная гипертензия.

Противопоказания Повышенная чувствительность к алискирену или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л — для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не установлены.

С осторожностью Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки сахарным диабетом, сниженным объемом циркулирующей крови, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Применение при беременности и в период лактации Достаточных данных по безопасности применения Расилеза у беременных нет. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели.

Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность. Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности.

При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Вопрос о прекращении приема Расилеза пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка. На время лечения Расилезом следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Читайте также:  Семена рыжей при диабете: противопоказания травы, польза

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки.

  1. Применение у пациентов старше 65 лет
  2. У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется
  3. Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет
  4. Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.
  5. Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени
  6. У больных с нарушениями функции почек (при клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития «сухого» кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения Расилезом (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота развития НЯ, вероятно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Алискирен – ингибитор ренина — Медицинский портал о здоровье и профилактике заболеваний

лекарственное вещество, которое вступает в соединение с ферментом Ренином, в результате чего Ренин нейтрализуется, теряет ферментативную активность. Это взаимосвязано приводит к уменьшению уровня ангиотензина 2 в крови и тканях – к снижению артериального давления.

  • Алискирен – лекарственное вещество ингибитор ренина непептидной (небелковой) структуры, который селективно (избирательно, не влияя на другие ферменты) подавляет, нейтрализует ферментативную активность фермента ренина.
  • Уменьшение ферментативной активности Ренина в крови взаимосвязано приводит к уменьшению активности ранин-ангиотензиновой системы (РАС, ренинин-ангиотензиново-альдостероновой системы (РААС)) – уровня Ангиотензина 2 (АТ2) в крови и тканях – к снижению повышенного артериального давления (АД) как систолического (верхнего), так и диастолического (нижнего), к улучшению кровотока, кровоснабжения органов и тканей организма при артериальной гипертензии (АГ, гипертонической болезни), предупреждает, приостанавливает развитие нефропатии, нарушение функции почек при АГ, а также при сочетании АГ и сахарного диабета 2 типа.
  • Алискирен – первый и единственный в настоящее время ингибитор Ренина, с которым проведены все этапы клинических испытаний и который с 2007 года рекомендован для лечения АГ.
  • Для лечения АГ Алискирен принимают 1 раз в сутки в одно и то же время, так как период его полувыведения из организма составляет около 40 часов (31-41 часов), а продолжительность его действия – больше 24 часов.
  • Алискирен принимают независимо от приёма пищи – приём пищи не влияет на эффективность действия Алискирена.
  • После приёма Алискирена гипотензивный эффект (снижение артериального давления) развивается медленно, плавно:
  1. достигает своего максимума через несколько часов (1-3 часа) от времени приёма. Однократный приём Алискирена в дозе 150 мг в сутки приводит к снижению систолического (верхнего) артериального давления на 12-13 мм.рт.ст., диастолического (нижнего) – на 10-11 мм.рт.ст., в дозировке 300 мг в сутки – систолического – на 15-16 мм.рт.ст., диастолического – на 11-12 мм.рт. ст.;
  2. продолжается 24 часа,
  3. не сопровождается изменением пульса (частоты сердечных сокращений).

При дальнейшем постоянном приёме Алискирена в одной и той же дозировке равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается через 5-7 дней, максимальное снижение артериального давления (максимальный терапевтический эффект – стойкое снижение артериального давления) наступает через 2 недели от начала лечения. Поэтому через 2 недели от начала лечения может возникнуть необходимость корректировки дозы препарата. Поэтому отмена ранее принимаемых гипотензивных препаратов при переходе на Алискирен должна быть постепенной.

Внезапное прекращение приёма Алискирена не сопровождается симптомом отмены, не приводит к рикошетной гипертензии (повышению артериального давления). Гипотензивное действие Алискирена сохраняется в течение двух недель после прекращения его приёма.

Для лечения артериальной гипертензии

Начальная (стартовая) доза составляет 150 мг Алискирена один раз в сутки в одно и то же время независимо от приёма пищи.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг Алискирена в сутки.

Максимальная суточная доза может быть применена не ранее, чем через 2 недели от начала применения Алискирена в минимальной дозе при отсутствии гипотензивного эффекта или при недостаточном гипотензивном эффекте.

При применении Алискирена в дозах превышающих максимальные, возможна передозировка и усиление побочных эффектов. Поэтому нельзя допускать превышения максимальной суточной дозы.

Возраст, пол, расовая принадлежность, индекс массы тела на дозировку не влияют.

Если необходимый гипотензивный эффект не достигнут при максимальной дозе, необходимо перейти на применение комбинированного (сложного) лекарственного препарата, который содержит Алискирен и мочегонное лекарственное вещество гидрохлотиазид (салуретик, тиазидный диуретик).

У пациентов с уменьшенным объёмом циркулирующей крови и сниженным уровнем натрия, например, у тех, которые принимают высокие дозы диуретиков (мочегонных), находятся на бессолевой диете, обезвоженных в результате продолжительной рвоты, диареи (поноса), перегревания, в начале лечения Алискиреном может развиться артериальная гипотензия (снижение артериального давления ниже нормальных показателей). Во избежание этого, недостаток натрия или объёма циркулирующей крови должны быть восполнены до начала лечения, применение диуретика следует прекратить.

При передозировке Алискирена происходит развитие артериальной гипотензии вплоть до коллапса.

При возникновении артериальной гипотензии в результате передозировки, пациента следует перевести в горизонтальное положение и как можно скорее обеспечить введение солевых растворов. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту.

Выводится Алискирен из организма практически в неизменном виде, в основном печенью (через кишечник с желчью) – 91 % и в меньшем количестве почками (с мочой) – менее 1 % (0,6 %).

При заболеваниях печени с нарушением функции продолжительность действия Алискирена будет дольше, чем при нормальной функции печени. При этом возможно накопление Алискирена в организме и передозировка.

Поэтому при заболеваниях печени с нарушением функции максимальную дозировку Алискирена применять не стоит.

  1. Алискирен можно применять только при отсутствии противопоказаний к его применению.
  2. При применении Алискирена возможны побочные эффекты.
  3. При применении Алискирена с другими лекарственными веществами следует учитывать их взаимодействие.
  4. Лекарственное вещество Алискирен производится фармацевтической промышленностью под торговыми (коммерческими) названиями:
  1. Расилез в виде простого лекарственного препарата, который содержит только одно лекарственное вещество – Алискирен;
  2. Ко-Расилез в виде комбинированного (сложного) лекарственного препарата, который содержит два лекарственных вещества: ингибитор ренина Алискирен и мочегонное лекарственное вещество Гидрохлортиазид (салуретик, тиазидный диуретик).

Ваши отзывы и комментарии о применении Алискирена Вы можете разместить ниже.

Алискирен

  • Клиническая фармакология

    Фармакологическое действие — гипотензивное.

    Селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью.

    Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II.

    Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na+, что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

    Ангиотензин II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи.

    Препараты, ингибирующие РААС, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови. Алискирен ингибирует РААС на стадии, лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах. Т.о.

    алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50–80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II.

    При приеме алискирена в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 ч.

    Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85–90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. Гипотензивный эффект сохраняется в ходе длительного (до 1 года) применения.

    При приеме 300 мг/сут соотношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

    После прекращения лечения АД возвращается к исходному значению в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина.

    При комбинации алискирена с рамиприлом частота развития «сухого» кашля была достоверно ниже по сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7% соответственно). При комбинации алискирена с амлодипином (10 мг) достоверно снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4% соответственно).

    Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД; при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.

    У пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне терапии гидрохлоротиазидом, дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

     

  • АЛИСКИРЕН, aliskiren — инструкция по применению лекарства, отзывы, описание, цена — купить препарат АЛИСКИРЕН в аптеке на RusMedServ.com

    Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи.

    Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид — ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII).

    АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

    Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

    АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови.

    При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.

    При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

    После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

    Артериальная гипертензия.

    Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

    Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея.

    Дерматологические реакции: иногда — кожная сыпь.

    Читайте также:  Давление 180 на 100/110/120: причины, что делать в домашних условиях?

    Со стороны лабораторных показателей: редко — незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

    Аллергические реакции: в отдельных случаях — ангионевротический отек.

    Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к алискирену.

    Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

    Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

    Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

    Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет.

    С осторожностью следует применять алисикирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

    Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

    У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

    Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

    На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

    В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

    Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

    При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Cmax или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

    Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

    При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

    При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена(300 мг) наблюдается повышение Cmax последнего на 80%.

    В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью.

    Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза.

    В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

    При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

    При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

    С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

    Ингибиторы ренина :: Описание фарм. группы, препараты

    1. Общее
    2. Фармакодинамика
    3. Фармакокинетика

     Ингибиторы ренина.

     Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия [30], а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, стали доступны с конца 80-х годов [54].

    Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало потенциальный терапевтический потенциал киренов вообще [50, 59].

    В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА.

    Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название алискирена [78]. К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евросоюза [78].

     В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема [78].

    Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата [45, 78].

    Тем не менее возможность реализации феномена «ускользания» секреции ренина из-под влияния алискирена привела к необходимости продолжения исследований в направлении оценки перспектив эффективности комбинации ПИР и АРА, также способных редуцировать активность ренина плазмы.

    Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови.

    Вместе с тем комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительней по сравнению с изолированным использованием каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в более глубоком снижении не только ПАР, но и уровней ангиотензина II и ангиотензина II.

    Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС [3]. Аналогичные данные были получены O’Brien et al (2007) при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ [46]. Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД [46].

     Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей этого класса [37, 40, 50]. Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях [79]. Причем алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности [25, 26].  Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного АД [45]. Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме по сравнению с плацебо приводит почти к 80 % редукции исходной концентрации ангиотензина II, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина II на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина II, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессу плазменного содержания альдостерона (Nussberger et al, 2002).

     Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно серьезную блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде редукции сосудистого тонуса и снижения системного АД.

    Однако препарат не лишен и принципиально негативных качеств, связанных прежде всего с реализацией феномена «ускользания» ПАР, что в принципе характерно для всех лекарственных средств, опосредующих свой фармакодинамический эффект путем хронической блокады РАС [31].

    Установлено, что теоретические опасения, касающиеся снижения эффективности алискирена вследствие восстановления секреции ренина или наличие синдрома отмены после внезапного отказа от лечения, не подтверждаются клиническими наблюдениями [28, 55].

     Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (менее 350 мг/мл при pH = 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата [79].

    В экспериметальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1–2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа [79]. У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут. [4].

    Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40–640 мг/сут, достигая максимума через 3–6 Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5–8 дней постоянного приема [45].

    Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи [4]. Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина [81].

    Кроме того, препарат имеет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп [69]. Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации [4].

    Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % [16]. Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450.

    Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина [17–19]. Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) [70].

    42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1Модератор контента: Васин А.С.

    Ссылка на основную публикацию