Нитраты: механизм действия, список препаратов быстрого и пролонгированного действия

Без препаратов из группы органических нитратов сложно представить терапию ишемической болезни сердца. Эти лекарства применяются для профилактики и снятия болевого синдрома за грудиной при стенокардии и инфаркте.

Классификация

К нитратам относят три препарата:нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.

По длительности действия эти лекарства делят на:

  • короткодействующие (до 1 часа);
  • умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
  • значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).

В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:

  • вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
  • принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
  • инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.

В аптеках можно найти такие препараты нитратов:

  • нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
  • изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
  • изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.

Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.

Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.

Механизм действия

Нитраты: механизм действия, список препаратов быстрого и пролонгированного действияНитраты расширяют венечные артерии, улучшая приток крови к клеткам миокарда

Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.

Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.

Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.

Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.

В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются.

Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа.

Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).

Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».

Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.

Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.

Удобны пластыри с нитроглицерином:

  • они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
  • нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
  • на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.

Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.

Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.

Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).

Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.

Толерантность и синдром отмены

При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает.

Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза.

Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.

В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.

Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.

Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.

Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.

Нитраты при ИБС

Нитраты: механизм действия, список препаратов быстрого и пролонгированного действияНитраты быстро и эффективно устраняют приступы стенокардии

При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.

При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.

При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в дозе 40-60 мг 1-2 раза в день.

При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.

Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания

Вероятные побочные эффекты:

  • развитие толерантности;
  • головная боль, головокружение;
  • покраснение лица;
  • учащение сердцебиения;
  • снижение давления, обморок.

Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:

  • любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
  • инфаркт миокарда со снижением АД;
  • констриктивный вариант перикардита;
  • сердечная тампонада;
  • отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
  • повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
  • закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
  • индивидуальная непереносимость.

MEDI.RU — Подробно о лекарствах. CD версия 2010 №1

А.А.Кириченко СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ

Нитраты

Эфиры азотной кислоты (нитраты) — одна из самых старых и наиболее широко применяемых при стенокардии групп лекарственных веществ. Основным механизмом их антиангинального действия является расширение вен, ведущее к снижению венозного возврата, уменьшению давления в желудочках и снижению потребности миокарда в кислороде.

Купирование ангинозного приступа

Обычно осуществляется с помощью быстродействующих форм нитратов, назначаемых под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используются  нитроглицерин (0,5-1 мг) или изосорбидадинитрат (5-10 мг). Если антиангинальный эффект с  первой дозы недостаточный, прием препарата  повторяют через 5 минут.

Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроглицерина или изосорбида ди-нитрата). Например, изокет-аэрозоль — одно нажатие на распылитель высвобождает 1,25 мг изосорбида динитрата . Раствор разбрызгивается в полости рта. Антиангинальный эффект наступает быстрее, чем при приеме таблеток под язык.

Для купирования приступа производят 1-3 ингаляции с интервалом в 30 сек. Если в течение 5 минут эффект не достигнут, ингаляции следует повторить.

Препараты изосорбида динитрата, как принимаемые под язык, так и ингаляционные формы, в отличие от нитроглицерина, оказывают пролонгированное (до 1,5 часов) действие, поэтому они могут использоваться и для профилактики приступов стенокардии.

Профилактика приступов

стенокардии При стабильном течении ишемической болезни сердца терапию нитратами целесообразно проводить, ориентируясь на переносимость физических нагрузок. При 1-м функциональном классе стенокардии нитраты можно назначать прерывисто, перед значительными физическими нагрузками.

С этой целью используют таблетки нитроглицерина для приема под язык (учитывая, что продолжительность их действия составляет в среднем 15 минут) либо, если предстоящая нагрузка достаточно продолжительна, используют более длительно действующие препараты: нитросорбид 5-10 мг для сублингвального приема или изокет-аэрозоль.

Считается, что больные со стенокардией 2-го функционального класса, как правило, тоже не нуждаются в регулярном приеме нитратов. Обычно им достаточно принимать эти препараты лишь перед повышенной физической или эмоциональной активностью, вызывающей появление приступов стенокардии.

Это справедливо для пациентов с относительно невысоким уровнем физической активности: администраторов, инженерно-технических работников и т.д. Лицам, работа которых связана со значительными физическими нагрузками (строители, слесари и т.д.), требуется регулярный прием перед началом работы нитропрепаратов с пролонгированным действием.

Больных следует предупреждать, что если продолжительность нагрузки больше, чем продолжительность предполагаемого действия препарата, нужно заблаговременно принять препарат повторно.

Для прерывистого назначения нитратов у таких больных целесообразно использовать лекарственные формы короткой и средней продолжительности действия (нитроглицерин, нитросорбид, буккальные пластинки нитроглицерина, изокет-аэрозоль, кардикет-20). Неоправданно поголовное назначение лекарственных форм длительного действия.

Больным стенокардией 3-го и 4-го функционального класса часто необходим многократный прием нитратов короткого действия в течение дня. Им целесообразно рекомендовать лекарственные формы длительного действия с целью ограничения кратности приема. Однако, при низком уровне физической активности, и вследствие этого редких приступах стенокардии, прием пролонгированных форм нитратов не является необходимым.

Читайте также:  Можно ли пить водку при сахарном диабете 2 типа

Таким образом, потребность в приеме пролонгированных форм нитратов определяется, скорее, частотой приступов стенокардии, чем функциональным классом.

Нитраты пролонгированного действия

В виде лекарственных форм, применяемых местно и внутрь, наибольшее распространение получили нитроглицерин и изосорбида динитрат. Нитраты, принятые внутрь, полностью адсорбируются в кишечнике и поступают в печень, где частично метаболизируются.

Наибольшим препятствием печень является для нитроглицерина (НГ): он практически полностью метаболизируется на ди- и мононитраты, в системный кровоток попадает лишь около 1% тринитроглицерина.

Низкая биодоступность НГ и небольшая продолжительность жизни метаболитов, обладающих сосудорасширяющим действием, ограничивает эффективность его лекарственных форм, принимаемых внутрь. Поэтому с целью профилактики ангинозных приступов НГ применяется в клинике, главным образом, в виде форм, наносимых на кожу и слизистые (мази, пленки и пластыри).

2% нитроглицериновая мазь. При нанесении мази на кожу туловища и конечностей обеспечивается пролонгированное (3-6 часов) антиангинальное действие. Дозирование осуществляется по длине выдавливаемого мазевого валика с помощью прилагаемой линейки.

Недостатком данной лекарственной формы является то, что индивидуальная скорость абсорбции нитроглицерина с поверхности кожи имеет большую вариабельность. Эти недостатки удалось устранить при создании нитропластыря — трансдермальной системы, обеспечивающей продолжительное поступление НГ с определенной скоростью в кровоток, минуя печеночный барьер.

Пластырь наклеивается на чистые участки кожи без выраженного волосяного покрова. Используется у пациентов, не нуждающихся в высоких дозах нитратов. В отличие от мазей пластырь обеспечивает равномерное дозированное, практически не зависящее от свойств кожи, поступление НГ в кровоток. Это было достигнуто замедлением скорости высвобождения лекарства из системы.

Например, пластырь депонит высвобождает меньше НГ, чем плохо проницаемая кожа может абсорбировать. Таким образом, кожа всегда абсорбирует столько НГ, сколько пластырь его высвобождает. Дозирование вводимого НГ осуществляется за счет размера поверхно- сти наклеиваемого пластыря.

Выпускается препарат в двух дозировках: депонит 5 и депонит 10, высвобождающие в течение суток соответственно 5 и 10 мг НГ. Максимальный эффект развивается через 2-3 часа. Продолжительность отчетливого антиангинального действия 7-8 часов с последующим постепенным на протяжении суток убыванием активности.

Нитропластырь расчитан на 24-часовое ношение и наносится на кожу обычно 1 раз в сутки. Если в ночное время и рано утром приступы стенокардии отсутствуют, целесообразно вечером его удалять. Биодоступность изосорбида динитрата (ИСДН) при приеме внутрь в десятки раз выше, чем у нитроглицерина.

Выраженное и пролонгированное антиангинальное действие препаратов ИСДН и его метаболита изосорбида-5-мононитрата обусловило наиболее широкое применение их для приема внутрь.

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).

20 мг — минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы.

Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата.

Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики.

Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Стенокардия Препарат Кратность приема Продолжительность действия за сутки при однократном приеме
I — Обычная физическая активность не вызывает стенокардии Приступы  возникают редко только при нагрузках высокой интенсивности Нитроглицерин 0,5мг под язык или разбрызгивание  1-2 доз изокета перед нагрузкой аэрозоля в полости рта При приступе или для его профилактики перед нагрузкой, обычно вызывающей     стенокардию Нитроглицерин-15 мин, изокетаэрозоль — до 15 часов
I I- Болезнь вызывает незначительные ограничения физическойактивности, ангинозные боли возникают при обычных нагрузках Кардикет ретард 20 Кардикет ретард 40 1-3 раза 1-2 раза 5 часов до7 часов
III — заметное ограничение физической активности,стенокардия возникает при незначительнойфизической нагрузкеВ покое самочувствие хорошее Кардикет ретард40 Кардикет ретард 60Кардикет ретард 120 2-3 раза 1-2 разаоднократно 6-7 часов  8 часов 14-15 часов
IV — любая физическая нагрузка затруднена из-за ангинозных болей,стенокардия может даже в покое Кардикет ретард 40 Кардикет ретард 60Кардикет ретард 120 3-4 раза 2-3 разаоднократно   до 6 часов до 8 часов14-15 часов

      Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло.

Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис).

Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Нитраты: механизм действия, список препаратов быстрого и пролонгированного действия

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки.

Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких.

Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.

Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке.

С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов.

Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 — 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.

Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие.

Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится.

Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки. 

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) — основной метаболит ИСДН.

Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.

Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата — монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого   действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут.

Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) — лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы).

По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу.

Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

Под толерантностью понимают такое явление, когда препарат, первоначально дававший хороший антиангинальный эффект, постепенно теряет эффективность и для достижения прежнего результата необходимо повысить дозу лекарственного средства.

От развития толерантности следует отличать изменения в состоянии больного, требующие усиления антиангинальной терапии (увеличение работы сердца вследствие повышения АД и/или учащения сердечного ритма, например, при возрастании эмоциональной напряженности или расширении двигательного режима при улучшении самочувствия на фоне проводимой терапии; или ухудшение коронарного кровотока, например, вследствие повышения вязкости крови при развитии гипер-фибриногенемии, увеличения агрегационной активности тромбоцитов и т.д.), с которыми приходится иметь дело значительно чаще, чем с привыканием к нитропрепаратам.

Развитие толерантности к нитратам при их регулярном применении не является неизбежным. Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию их в крови.

Желательно, чтобы концентрация нитратов в крови периодически значительно снижалась, и в течение суток создавались периоды, свободные от действия препарата. Поэтому рекомендуется по возможности использовать прерывистое назначение нитропрепаратов исходя из потребности конкретного больного.

Читайте также:  Липопротеины – что это, классификация, функции, показатели нормы

В ряде случаев, при развитии толерантности может оказаться полезным использование молсидомина. Разовая доза молсидомина в 4 мг приблизительно соответствует по антиангинальной активности 20 мг изосорбида динитрата. Продолжительность его действия около 4 часов.

Таблетки ретард, содержащие 8 мг молсидомина, обладают более продолжительным (до 8 часов) эффектом. Следует иметь ввиду, что эффективная разовая доза может значительно отличаться у разных больных. Наиболее часто применяющаяся разовая доза 2 мг эффективна только у 1/3 больных стабильной стенокардией.

У 40-50% больных для достижения антиангинального эффекта необходимо назначение 4 мг препарата, у 20% — 6-8 мг. Значительная вариабельность может отмечаться и в продолжительности действия разовой дозы.

Нитраты (нитроглицерин)

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) — мощного эндотелиального релаксирующего фактора.

Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства — молсидимин (корватон, сиднофарм) — относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO.

Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается.

Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

  • Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
  • Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
  • Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
  • Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
  • Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
  • Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.
Препарат, способ применения Разовая доза, мг Начало действия, мин Время действия эффекта
Нитроглицерин
Таблетки под язык 0,3-0,8 2-5 10-30 мин
Аэрозоль в ротовую полость 0,4-0,8 2-5 10-30 мин
Депо-таблетка внутрь 6,5-19,5 20-45 2-6 год
2% мазь (крем) накожно 7,5-30 15-60 2-8 год
Пластырь (диск) накожно 5-20 30-60 До 24 год
Изосорбит-динитрат
Таблетки под язык 2,5-10 5-20 45-120 мин
Аэрозоль в ротовую полость 1,25-2,5 1-2 45-120 мин
Депо-таблетка внутрь 10-60 15-45 2-6 год
Ретард-таблетки (капсулы) 20-120 60-90 12-24 год
10% мазь на кожу 50-100 30-45 8-12 год
Аэрозоль на кожу 30-120 30-60 12-24 год
Изосорбид-5-мононитрат
Обычная таблетка 20-40 30-60 3-6 год
Ретард-таблетки (капсулы) 30-120 60-90 12-24 год
Молсидомин 2-4 2-10 5-8 год

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

Нитраты: механизм действия, список препаратов быстрого и пролонгированного действия

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

МНН Биодоступность, % Эффект первого прохождения Связь с белками, % Т1/2 Способы введения Метаболзим
Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн
  • 100 10 20
  • 25-30
60 1-3 мин Почки Печень, стенка кишечника
Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь 60 22 + 30 60 хв 4 хв Почки Печень
Изосорбида динитрат 100 4 5 год Почки Печень
Молсидомин 60-70 + 0-10 1-2 год Почки Печень

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин.

В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля — нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза — до 20-25 таблеток в сутки.

Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы исключить инфаркт миокарда.

Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки.

Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина).

Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо — сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

  • таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
  • таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
  • буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта – за щеку) — динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
  • аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) — изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) — изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

  • таблетки — мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
  • капсулы ретард — оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов.

Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов — головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация — ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной ), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней.

Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп — ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД

Применение пролонгированных форм нитратов при ишемической болезни сердца

Н.В.Стуров, Г.Н.Кобыляну, Н.С.МанякинаРУДН, Москва

ВведениеОрганические нитраты – группа лекарственных средств (ЛС), механизм действия которых заключается в довольно быстром расширении венозного и артериального русла.

В настоящее время широко используются три органических нитрата: нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИСДН), изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН).Длительное время нитраты оставались основой антиишемической терапии при стенокардии.

Однако с появлением новых классов ЛС концепция медикаментозного лечения ишемической болезни сердца (ИБС) претерпела значительные изменения.

Бета-адреноблокаторы (БАБ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК), особенно дигидропиридинового ряда, уверенно продемонстрировали хорошую переносимость и положительное влияние на прогноз.

Тем не менее, полный отказ от длительно действующих нитратов невозможен, более того, эти препараты по-прежнему широко используются в кардиологии.Клиническая практикаВ повседневной практике нитраты для профилактики ангинозных приступов получает значительное число пациентов, то есть врачи не отказываются от этой группы ЛС. Органические нитраты в составе комбинированной терапии принимают более половины пациентов с ИБС как в России (87,3% [1]), так и в развитых странах (в США – 61% [2]).

Согласно эпидемиологическим исследованиям, несмотря на достижения в кардиологии, в нашей стране 63% больных со стенокардией испытывают более 5 приступов в неделю, а доля тех, кто испытывает 10-20 приступов, составляет 25,14% [1, 3]. Поэтому одной из причин столь частого применения органических нитратов может являться необходимость усилить антиишемическое действие БАБ или БКК и достичь полного медикаментозного контроля стенокардии.

Механизм действия нитратовЭффект нитратов заключается в высвобождении оксида азота (NO), последующем расширении венозного русла и снижении преднагрузки на миокард.

Проникая в гладкомышечную клетку сосудистой стенки, NO активирует гуанилатциклазу с образованием циклического ГМФ, в результате количество внутриклеточного кальция уменьшается, и гладкая мускулатура расслабляется [4].

NO также стимулирует высвобождение эндотелиального простациклина и угнетает синтез тромбоксана А2, что усиливает вазодилатацию [5].

Оксид азота расширяет коронарные артерии в ишемизированных участках миокарда, усиливает коллатеральный кровоток, расширяет крупные субэпикардиальные артерии, что способствует уменьшению очага ишемии. Следует помнить, что нитраты способны снижать уровень артериального давления (АД) [6].

Есть данные, что органические нитраты улучшают физиологическую активность эндотелиоцитов, восполняя дефицит оксида азота [7], оказывают некоторое торможение на процессы атерогенеза [8, 9], а также обладают антитромботическим действием [10].

Место нитратов при стенокардииНитраты по-прежнему рассматриваются в качестве наиболее эффективных антиишемических средств и включены в отечественные и зарубежные рекомендации по лечению ИБС [11-13]. Например, в рекомендациях Европейского общества кардиологов им отводятся довольно значимые позиции [14].

В качестве монотерапии при ИБС пролонгированные нитраты (в том числе 5-ИСМН) могут быть использованы в случае плохой переносимости БАБ или их низкой эффективности. Кроме того, при неэффективности БКК и/или их комбинации с БАБ качество терапии может быть повышено путём замены БКК на пролонгированный нитрат [15].

Читайте также:  Облепиховые свечи от геморроя: свойства, показания к применению, инструкция, цена, отзывы

Больные стенокардией напряжения I-II функционального класса нуждаются, как правило, в эпизодических приёмах нитратов короткой или умеренной продолжительности действия заблаговременно перед ситуациями, которые могут спровоцировать приступ, или с целью купирования развившегося болевого эпизода ишемии.

Страдающим стенокардией напряжения III-IV функционального класса необходимы препараты пролонгированного действия для обеспечения надёжного эффекта в течение всего дня [16].

Оправданным считается использование комбинации длительно действующих нитратов и БАБ за счёт взаимного уменьшения нежелательных эффектов: повышение симпатического тонуса и рефлекторная тахикардия на фоне применения нитратов нивелируются под влиянием БАБ, а возможное увеличение объёма полости левого желудочка и конечного диастолического давления в нём из-за урежения частоты сердечных сокращений при терапии БАБ предотвращается за счёт одновременного использования пролонгированных нитратов [17].Добавление органических нитратов в состав получаемых медикаментов у пациентов с тяжёлыми формами стенокардии приводит к выраженному улучшению качества жизни, что выражается в увеличении толерантности к физической нагрузке, пациенты получают возможность в необходимой степени повысить свою активность в течение дня, расширяются возможности самообслуживания [18].В крупном исследовании COURAGE (n=2287, продолжительность 4,6 года) [19] показано, что на прогноз больных стабильной стенокардией – продолжительность жизни, частота смертельных исходов, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых катастроф – влияет качественно назначенная фармакотерапия. Чрескожное коронарное вмешательство при добавлении к оптимальной фармакотерапии в исследовании не улучшало достигаемых медикаментами показателей.

Примечательно, что в группе только медикаментозного лечения изосорбид-5-мононитрат (5-ИСМН) получали на разных этапах лечения 57-72%, БКК – 43-52%, БАБ – 86-89% пациентов.

В группе больных с чрескожным коронарным вмешательством частота использования указанных препаратов составила 40-62%, 40-43%, 84-85% соответственно [19].

Стоит обратить внимание, что 5-ИСМН по частоте назначения в некоторых случаях опережал группу антагонистов кальция.

Особенности 5-ИСМН5-ИСМН обладает рядом выгодных фармакокинетических и тесно связанных с ними фармакодинамических характеристик.

Современные схемы лечения и с применением 5-ИСМН, и новые лекарственные формы препаратов способствуют сведению к минимуму частоты побочных эффектов (в том числе, развития толерантности и рецидива ангинозных болей), что повышает приверженность пациентов к назначенному лечению.5-ИСМН хорошо абсорбируется при приёме внутрь.

Биодоступность составляет около 100% (ретардированных форм — до 84%), поскольку препарат не подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень.После приёма внутрь в обычной лекарственной форме 5-ИСМН определяется в крови уже через 3,5 мин, а максимальная концентрация достигается через 30-60 мин.

Объём распределения составляет 0,6-0,7 л/кг, таким образом, препарат в большей степени присутствует в центральном кровотоке. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равняется 100 нг/мл.Как видно из рис.

1, концентрация 5-ИМСН в крови определяется длительностью терапии: регулярный приём ретардированной формы 5-ИСМН обеспечивает поддержание терапевтической концентрации в течение в среднем 17 часов. При назначении ретардированной формы препарата в утренние часы пик концентрации приходится на время наибольшей физической активности.

5-ИСМН метаболизируется в почках с образованием двух фармакологически неактивных глюкуронидов (период полувыведения этих соединений 6-8 ч), выводится с мочой. Кинетика лекарственной формы 5-ИСМН с замедленным высвобождением представлена в табл. 1.При сопоставлении фармакокинетических показателей 5-ИСМН и ИСДН (табл. 2) обращает на себя внимание более низкая биодоступность последнего за счёт эффекта «первого прохождения через печень». В организме ИСДН превращается в два активных метаболита – 5-ИСМН (наиболее активное соединение) и изосорбид-2-мононитрат (2-ИСМН, период полувыведения около 2,5 ч, кинетика этого вещества изучена недостаточно) [22].

Таким образом, 5-ИСМН является активным метаболитом ИСДН, не образует других активных метаболитов, поэтому влияние 5-ИСМН на кинетику других препаратов, которые получает больной, выражено в меньшей степени.

Осложнения при применении нитратовПри применении нитратов высок риск развития толерантности к их действию, что связывают, в частности, с уменьшением количества сульфгидрильных групп, взаимодействие с которыми необходимо для высвобождения оксида азота.

Столкнувшись с признаками снижения клинической эффективности мононитратов (например, увеличением частоты ангинозных приступов), необходимо дифференцировать толерантность от осложнения течения ИБС: ошибочная отмена нитратов может спровоцировать ещё большее усугубление состояния больного (синдром «рикошета») [16].

Имеются убедительные доказательства, что развитие толерантности может быть предотвращено, если обеспечить так называемый безнитратный промежуток – определённый промежуток времени в течение суток, когда концентрация нитратов в плазме крови будет минимальной, но достаточной для профилактики развития ишемических явлений (болевых и безболевых).

Лекарственная форма 5-ИСМН с замедленным высвобождением активного вещества обеспечивает при ежедневном приёме необходимый интервал времени (6-8 часов), достаточный для восстановления сульфгидрильных групп [15].

При этом профилактическая активность в отношении сердечно-сосудистых событий (приступа стенокардии, инфаркта миокарда), в том числе в утренние часы, сохраняется [23].

Следует помнить, что снижению вероятности развития толерантности способствуют следующие препараты:• комбинирование нитратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – удобный способ, поскольку ИАПФ получает большинство пациентов со стенокардией;• назначение аминокислоты метионина (используется в комплексном лечении болезней печени) или N-ацетилцистеина (муколитическое средство) – эти вещества являются донаторами недостающих SH-групп [24].

Таким образом, пролонгированный изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве®, Моночинкве® ретард) является высокоэффективным антиангинальным средством, имеющим выгодные фармакокинетические характеристики, и может быть с успехом использован в комбинированной терапии стабильной стенокардии с целью уменьшения числа болевых и безболевых ишемических приступов, а также повышения качества жизни больных.

Литература.1. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003; 5: 9-15.2. Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications.

TIDES Investigators // Cardiovasc Drugs Ther. 1998 Oct; 12: Suppl 3: 211-6.3. Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients // Fam Pract. 2005 Feb; 22 (1): 43-50.4. Bredt D.S.

Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic Res. 1999 Dec; 31 (6): 577-96.5. Ignarro L.J., Cirino G., Casini A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Dec; 34 (6): 879-86.6. Cohen R.A., Weisbrod R.M., Gericke M. et al.

Mechanism of nitric oxide-induced vasodilatation: refilling of intracellular stores by sarcoplasmic reticulum Ca2+ ATPase and inhibition of store-operated Ca2+ influx // Circ Res. 1999; 84: 210-9.7. Bode-Boger S.M., Kojda G. Organic nitrates in cardiovascular disease // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2005 Sep 5; 51 (3): 307-20.8. Dimmeler S., Hermann C., Zeiher A.M.

Apoptosis of endothelial cells. Contribution to the pathophysiology of atherosclerosis? // Eur Cytokine Netw. 1998; 9: 697-8.9. Burlacu A., Jinga V., Gafencu A.V. et al. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death // Cell Tissue Res. 2001; 306: 409-16.10. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al.

Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene // Circ Res. 1999; 84: 1416-21.11. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K. et al.

ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina–summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) // J Am Coll Cardiol. 2003 Jan 1; 41 (1): 159-68.12. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R.

, Pepine C.J. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina pectoris of the European society of cardiology // Eur Heart J. 2006 Dec; 27 (23): 2902-3.13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации ВНОК. М.: 2004; 28.14. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., et al.

Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2006; 27: 1341-1381.15. Horowitz J.D. Amelioration of nitrate tolerance: matching strategies with mechanisms // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 2001-3.16. Чазов Е.И.

, Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004; 972.17. O’Rourke S.T. Antianginal actions of beta-adrenoceptor antagonists // Am J Pharm Educ. 2007 Oct 15; 71 (5): 95.18. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Т.

и др. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN) // Кардиология. 2003; 9: 4-7.19. Boden W.E., O’rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease // N Engl J Med. 2007 Apr 12; 356 (15): 1503-16.20. Isosorbide Mononitrate // U.S.

National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?id=6732&type=display21. Isosorbide dinitrate // U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=283422. Murad F. Drugs used for the treatment of angina: organic nitrates, calcium-channel blockers, and в-adrenergic antagonists // Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 8th ed. New York: Pergamon Press, 1990: 764-783.23. Waller D.G. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Aug; 34 Suppl 2: S21-7.

24. Muller S., Laber U., Mullenheim J. et al. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance // J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4; 41 (11): 1994-2000.

Ссылка на основную публикацию